Regulation of interferon-induced immunoproteasome complex expression by hepatitis C virus

Abstract

C 형 간염 바이러스(hepatitis C virus

HCV)는 전세계적으로 만성 간질환을 유발하는 가장 흔한 원인 중 하나이다. HCV의 감염에 있어서 숙주의 바이러스 특이 CD8 T 세포는 바이러스의 제거를 위해 중요한 역할들을 수행한다. 그러나 HCV는 지속적인 감염상태를 유지하기 위하여 CD8 T 세포로 대표되는 세포매개 면역을 포함한 숙주의 면역반응들을 회피하는 다양한 방법들을 개발하여 왔다. 바이러스에 감염된 세포 내에서는 바이러스 항원이 프로테아좀에 의해 에피토프의 형태로 생성되어 CD8 T 세포가 인지할 수 있도록 제 1 형 주조직 적합성 복합체(major histocompatibility complex class I

HAV)와 B형 간염 바이러스(hepatitis B virus

HBV)를 이용하였다. 그러나 HAV와 HBV에 감염된 세포에서는 인터페론에 의해 유도된 면역프로테아좀이 감소하지 않았다. 따라서 면역프로테아좀을 통한 면역조절 기전은 HCV에 특이한 현상임을 확인할 수 있었다. 결론적으로 이 연구를 통해 HCV가 PKR의 인산화를 통하여 인터페론에 의해서 유도된 면역프로테아좀을 억제함을 확인할 수 있었다. 이러한 현상은 HCV가 숙주의 면역반응을 회피하는 하나의 기전이 될 수 있다. 그러므로 이 연구의 결과는 HCV 감염에 있어서 바이러스 특이 CD8 T 세포의 면역반응이 저하되어 있는 사실을 설명하는 또 하나의 가능성을 제시한다.

MHC class I) 에 올려지게 된다. 인터페론은 항원을 처리하는 기능을 가지고 있는 일반적인 프로테아좀을 MHC class I 항원으로부터 에피토프를 생성하는 능력이 더 월등하다고 알려진 면역프로테아좀으로 대체시킨다. 따라서 본 연구에서는 HCV가 면역프로테아제에 미치는 영향을 확인하고, 그에 대한 기전을 분석하여 보고자 하였다. HCV 감염모델로써 바이러스의 일련의 생활사를 반영하는 HCV 세포배양(HCVcc) 시스템을 이용하여, HCV 감염이 인터페론에 의해 유도된 면역프로테아좀의 발현에 미치는 영향을 규명하려 하였다. 먼저 인터페론을 투여하지 않은 상태에서 HCV 감염은 세포내의 면역프로테아좀의 발현에 영향을 미치지 않음을 확인하였다. 그러나 인터페론을 처리한 세포에서는 HCV 감염이 인터페론에 의해 유도된 면역프로테아좀과 조절 복합체인 11S regulator의 구성물질들을 현저하게 억제하였다. 그리고 이렇게 HCV에 의해 감소된 면역프로테아좀의 구성물질은 실제 면역프로테아좀 복합체의 감소로 이어졌다. 그러나 저하된 면역프로테아좀 복합체와는 다르게 인터페론에 의해서 유도된 면역프로테아좀의 mRNA의 발현은 HCV 감염에 의해서 감소되지 않았다. 이것은 HCV가 면역프로테아좀을 조절하는 단계가 인터페론 신호전달, 혹은 전사(transcription) 과정이 아님을 시사한다. 사실, 여러 바이러스들이 protein kinase R (PKR)의 인산화를 통해 숙주 내에서 다양한 단백질들의 합성을 억제하는 사실이 알려져 있다. 따라서 본 연구에서도 PKR의 인산화를 조작하여 HCV가 면역프로테아좀을 번역(translation) 단계에서 억제하는지 확인 하고자 하였다. 기대했던 대로 인터페론에 의해서 유도된 면역프로테아좀이 HCV 감염된 세포에서 PKR의 인산화를 억제함에 의해 회복됨을 확인 할 수 있었다. 그러므로 HCV가 인터페론에 의해 유도된 면역프로테아좀을 억제하는 기전이 PKR의 인산화를 통하여 단백질 생성단계에서 일어나는 것임을 알 수 있었다. 다음으로 HCV 감염에 의해 면역프로테아좀의 생성이 억제되는 현상이 바이러스 특이성을 갖는지 확인하기 위해 A 형 간염바이러스(hepatitis A virus