The role of senescent T cells and cytomegalovirus-specific T cells in vascular injury

Abstract

면역노화란 연령의 증가에 수반되는 면역계의 변화를 총칭하는 말로, 선천성 및 후천성 면역 모두가 관여되지만 그 중에서도 특히 T세포면역의 변화가 뚜렷하며, 이는 노화 T세포의 클론 확장으로 나타난다. 이러한 노화 T세포는 그 세포 표면에서 CD28이 소실되거나 CD57이 나타나는 것을 특징으로 한다. 사람에서 거대세포바이러스는 반복적 T세포 자극의 가장 중요한 항원 중 하나로 보고되고 있으며, 거대세포바이러스에 의한 잠복감염은 노화와 관련된 말초혈액 내 T세포 항상성 변화를 강력하게 야기하는 것으로 알려져 있다. 최근 여러 연구를 통해 거대세포바이러스 감염 및 노화 T세포의 축적이 심혈관 질환의 다양한 만성 염증반응과 관련된다는 근거가 제시되고 있다. 그러나 이러한 거대세포바이러스 감염 및 노화 T세포가 혈관 손상의 진행에 어떻게 기여하는지에 대해서는 아직 충분히 밝혀져 있지 않다. 이에 본 연구에서는 우선 고혈압, 급성 심근경색 등 다양한 심혈관 질환자를 대상으로 노화 T세포의 존재 및 임상적 의의를 확인하였다. 고혈압 환자는 정상 대조군에 비해 말초혈액 내 노화 CD8+CD57+ T세포 빈도가 증가되어 있으며, 혈청 내 케모카인 수용체 CXCR3에 결합하는 세 가지 T세포 케모카인 CXCL9, CXCL10, CXCL11또한 모두 증가되어 있었다. 게다가, 급성 심근경색 환자에서 말초혈액 내 CD8+CD57+ T세포 빈도는 심근경색 이후 6개월 뒤 심혈관 사망률과 연관성을 보이는 것으로 나타났다. 한편, 혈관경직도의 증가는 고혈압을 비롯한 다양한 심혈관 질환의 병인에 기여하는 주요 기전 중 하나로 알려져 있기에, 노화 T세포가 혈관 손상에 기여하는 기전에 대한 탐구의 일환으로 415명의 한국인을 대상으로 하여 동맥맥파속도검사 (pulse wave velocity)를 통해 동맥경직도를 측정하였다. 또한 모든 연구대상으로부터 말초혈액 내 노화 CD8+CD57+ T세포 빈도 및 거대세포바이러스 특이적인 면역반응을 확인하였다. 거대세포바이러스 특이적인 T세포는 pp65 단백질의 중첩 펩타이드를 이용하여 자극한 뒤 IFN-γ 및 TNF-α의 세포내 사이토카인 염색 기법을 통해 그 기능을 평가하였으며, 세포독성 기능은 CD107a 염색을 통해 확인하였다. 흥미롭게도, 다중회귀분석 결과 CD8+CD57+ T세포 빈도는 동맥경직도와 독립적인 연관성을 보였다. 이와 더불어, 거대세포바이러스 pp65 항원 자극에 의해 IFN-γ, TNF-α 및 CD107a를 발현하는 CD8+ T세포 빈도 역시 동맥경직도와 독립적으로 유의한 연관성을 나타내었다. 마지막으로, 노화 CD8+CD57+ T세포의 면역학적, 기능적 특성에 대해 보다 심도 깊은 연구를 진행하였다. 표면항원 분석 결과 CD8+CD57+ T세포는 세포 독성 및 조직 호밍 특성을 지닌 활성화된 노화 T세포인 것으로 확인되었다. CD8+CD57+ T세포는 CD8+CD57- T세포와 비교 시 텔로미어 길이가 유의하게 감소되어 있었으며, T세포 수용체 자극 시 CD8+CD57- T세포에 비하여 CD8+CD57+ T세포 내 IFN-γ 또는 TNF-α를 분비하는 세포의 분획이 월등하였다. 세포 독성 과립 단백질 역시 CD8+CD57+ T세포 내에 더 많이 발현되어 있었다. 또한, 거대세포바이러스 특이적 T세포 역시 주로 CD8+CD57+ T세포 분획 내에 존재함을 확인할 수 있었다. 결론적으로, 본 연구를 통해 노화 T세포가 사람에서 다양한 혈관 손상의 과정에 관련되어 있으며, 특히 거대세포바이러스 특이적인 노화 CD8+CD57+ T세포가 높은 염증성 및 세포 독성 능력을 통해 동맥경직도의 증가에 기여할 수 있음을 제시하였다.