Unraveling the disease network based on the interplay between genetics and epigenetics in transcriptional regulation

Abstract

후성유전학은 DNA 서열만을 대상으로 하는 유전학이 단독으로 설명하기 어려운 형질 차이에 대한 이해를 돕는다. 또한 유전학과 후성유전학은 전사조절 차원에서 상호작용을 하는 것으로 알려져 있는데, 이에 대한 연구는 아직 부족한 실정이다. 본 논문에서는 유전학과 후성유전학 간 상호작용에 대한 이해를 기반으로 하여, 유방암을 모델로 포괄적 전사조절 네트워크를 구축하고 종양형성 기작에 대한 시스템 차원의 연구를 수행하였다. 먼저 유전학과 후성유전학 간 상호작용을 이해하기 위해. 일란성 쌍둥이의 열린 염색질 지역을 대상으로 차세대 염기서열 분석법을 적용하고 이 지역의 유전형 분석을 수행하여 염색질 접근도를 조절하는 유전 요소에 대한 연구를 수행하였다. 그 결과, 쌍둥이 쌍 내의 체세포 돌연변이가 전사인자 결합지역을 붕괴시켜 염색질 접근도를 변화시킴을 확인하였다. 또한 쌍둥이 쌍 간 염색질 접근도의 차이와 유전형 사이의 연관분석을 수행한 결과, 1,300 여 개 지역의 염색질 접근도 차이가 주변부 유전형과 상호 연관성을 가짐을 확인하였다. 위 연구를 통해 후성유전적 변이의 많은 부분이 유전형과 상호작용 함을 알 수 있다. 선행연구의 관찰에서 나아가 본 연구에서는 유전체와 후성유전체 데이터를 베이지안 확률론에 기반하여 모델링하고 전산학적 기법 및 기계학습을 도입하여 전체 유전자를 다루는 포괄적 전사조절 네트워크를 구축하였다. 네트워크의 성능 평가 결과, 유전체나 후성유전체 데이터 각각을 모델링 한 경우보다 두 데이터를 통합하였을 때의 성능이 향상됨을 확인하여, 전사조절 기작을 더 깊게 이해하기 위해서는 유전학과 후성유전학의 개념을 통합하는 노력이 필요함을 확인하였다. 특히 전사조절 기작을 이해하는 데 최근 중요도가 부각되고 있는 원거리 염색질 상호작용이 네트워크 성능 향상에 결정적인 역할을 하였는데, 이는 전사조절 기작에 염색질 구조가 매우 중요함을 의미한다. 마지막으로 본 네트워크 기반의 분석을 통해 종양형성 기작을 시스템 차원에서 연구하였다. 돌연변이에 의해 종양형성에 직접적인 기여를 하는 것으로 알려진 암 드라이버 유전자 (cancer driver) 와 유전적으로 종양형성의 위험도를 증가시키는 것으로 알려진 암 소인 유전자 (cancer risk gene) 사이의 상호작용을 네트워크 기반으로 분석한 결과, 드라이버 유전자가 상위에서 소인 유전자를 특이적으로 전사조절 하는 양상을 관찰하였다. 이는 두 유전자가 종양형성에 각각 독립적으로 기여한다는 기존 보고와는 다른 새로운 결과이다. 이와 관련하여, 암 소인 유전자와 연관된 위험 대립 유전형에 암 드라이버 유전자의 발현 단백질 (전사인자) 이 높은 친화력으로 결합하여 두 유전자의 발현변화가 서로 특이적으로 감응하는 실례를 발굴하였다. 결론적으로, 본 연구에서 구축한 포괄적 전사조절 네트워크는 기존에 해석하기 어려웠던 다양한 전사조절 변화에 대한 시스템 수준의 폭넓은 이해를 가능하게 하였다. 나아가 본 논문에서 언급된 약물 반응에 의한 유전자 발현변화 분석 등을 개인 유전자 발현 변화 데이터에 적용할 시, 복잡성 유전질병을 대상으로 한 맞춤의학 연구에 큰 도움이 될 것으로 기대된다.