Unraveling the disease network based on the interplay between genetics and epigenetics in transcriptional regulation = 전사조절에서 유전학적, 후성유전학적 상호작용의 이해와 이를 통한 질병네트워크 연구

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후성유전학은 DNA 서열만을 대상으로 하는 유전학이 단독으로 설명하기 어려운 형질 차이에 대한 이해를 돕는다. 또한 유전학과 후성유전학은 전사조절 차원에서 상호작용을 하는 것으로 알려져 있는데, 이에 대한 연구는 아직 부족한 실정이다. 본 논문에서는 유전학과 후성유전학 간 상호작용에 대한 이해를 기반으로 하여, 유방암을 모델로 포괄적 전사조절 네트워크를 구축하고 종양형성 기작에 대한 시스템 차원의 연구를 수행하였다. 먼저 유전학과 후성유전학 간 상호작용을 이해하기 위해. 일란성 쌍둥이의 열린 염색질 지역을 대상으로 차세대 염기서열 분석법을 적용하고 이 지역의 유전형 분석을 수행하여 염색질 접근도를 조절하는 유전 요소에 대한 연구를 수행하였다. 그 결과, 쌍둥이 쌍 내의 체세포 돌연변이가 전사인자 결합지역을 붕괴시켜 염색질 접근도를 변화시킴을 확인하였다. 또한 쌍둥이 쌍 간 염색질 접근도의 차이와 유전형 사이의 연관분석을 수행한 결과, 1,300 여 개 지역의 염색질 접근도 차이가 주변부 유전형과 상호 연관성을 가짐을 확인하였다. 위 연구를 통해 후성유전적 변이의 많은 부분이 유전형과 상호작용 함을 알 수 있다. 선행연구의 관찰에서 나아가 본 연구에서는 유전체와 후성유전체 데이터를 베이지안 확률론에 기반하여 모델링하고 전산학적 기법 및 기계학습을 도입하여 전체 유전자를 다루는 포괄적 전사조절 네트워크를 구축하였다. 네트워크의 성능 평가 결과, 유전체나 후성유전체 데이터 각각을 모델링 한 경우보다 두 데이터를 통합하였을 때의 성능이 향상됨을 확인하여, 전사조절 기작을 더 깊게 이해하기 위해서는 유전학과 후성유전학의 개념을 통합하는 노력이 필요함을 확인하였다. 특히 전사조절 기작을 이해하는 데 최근 중요도가 부각되고 있는 원거리 염색질 상호작용이 네트워크 성능 향상에 결정적인 역할을 하였는데, 이는 전사조절 기작에 염색질 구조가 매우 중요함을 의미한다. 마지막으로 본 네트워크 기반의 분석을 통해 종양형성 기작을 시스템 차원에서 연구하였다. 돌연변이에 의해 종양형성에 직접적인 기여를 하는 것으로 알려진 암 드라이버 유전자 (cancer driver) 와 유전적으로 종양형성의 위험도를 증가시키는 것으로 알려진 암 소인 유전자 (cancer risk gene) 사이의 상호작용을 네트워크 기반으로 분석한 결과, 드라이버 유전자가 상위에서 소인 유전자를 특이적으로 전사조절 하는 양상을 관찰하였다. 이는 두 유전자가 종양형성에 각각 독립적으로 기여한다는 기존 보고와는 다른 새로운 결과이다. 이와 관련하여, 암 소인 유전자와 연관된 위험 대립 유전형에 암 드라이버 유전자의 발현 단백질 (전사인자) 이 높은 친화력으로 결합하여 두 유전자의 발현변화가 서로 특이적으로 감응하는 실례를 발굴하였다. 결론적으로, 본 연구에서 구축한 포괄적 전사조절 네트워크는 기존에 해석하기 어려웠던 다양한 전사조절 변화에 대한 시스템 수준의 폭넓은 이해를 가능하게 하였다. 나아가 본 논문에서 언급된 약물 반응에 의한 유전자 발현변화 분석 등을 개인 유전자 발현 변화 데이터에 적용할 시, 복잡성 유전질병을 대상으로 한 맞춤의학 연구에 큰 도움이 될 것으로 기대된다.
Advisors
Choi, Jung Kyoonresearcher최정균researcher
Description
한국과학기술원 :바이오및뇌공학과,
Publisher
한국과학기술원
Issue Date
2015
Identifier
325007
Language
eng
Description

학위논문(박사) - 한국과학기술원 : 바이오및뇌공학과, 2015.8 ,[v, 73 p. :]

Keywords

epigenetics; genetic variants; global transcription network; distal chromatin interaction; tumorigenesis; 후성유전학; 유전변이; 포괄적 전사조절 네트워크; 원거리 염색질 상호작용; 종양형성 기작

URI
http://hdl.handle.net/10203/206104
Link
http://library.kaist.ac.kr/search/detail/view.do?bibCtrlNo=628934&flag=dissertation
Appears in Collection
BiS-Theses_Ph.D.(박사논문)
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