복합 질환에서 non-coding 조절 요소를 통한 표적 유전자 사이의 epistasis 발굴 및 이해

Abstract

최근 전장 유전체 연관성 분석 (GWAS) 을 통해 복합 질환의 원인 변이를 밝혀낸 연구가 상당수 진행되었다. 이는 single-locus-based 방법으로 질환의 polygenic architecture는 설명할 수 없으며, 또한 밝혀진 질병 연관 SNP가 주로 non-coding 지역에 속하기 때문에 phenotype 변화에 어떻게 영향을 주는지 정확히 알 수 없다. 본 연구에서는 Korea Association Resource (KARE) 데이터에서 3가지 복합 질환 - 당뇨(DM), 고혈압(HT), 관상동맥질환(CAD) - 에서 epistatic interaction pair를 발굴하여, 그 결과 epistatic SNP들이 enhancer 지역 및 DNase I footprint 지역에 주로 분포함을 밝혔다. 이로써 epistasis에 참여하는 SNP가 genome 상의 조절 지역을 바꾸어 질병 매커니즘에 기여한다고 할 수 있다. 또한, 기존에 연구된 enhancer-promoter pair를 통해 non-coding SNP의 실제적으로 연결된 정확한 타겟 유전자를 찾을 수 있었다. 또한 이렇게 발굴된 각 질병의 원인 epistasic SNP의 타겟 유전자들이 그 질병과 관련이 있다고 알려진 gene set 에 enrich 되어 있었다. 마지막으로 모든 결과를 통합하여 각 질병의 알려진 관련 gene set 과, 양쪽 gene을 타겟하는 SNP 간의 epistasis 관계를 나타낸 epistatic network 를 구성하였다. 이렇게 구성된 network는 epistasis 발굴 및 그에 따른 enhancer-target gene mapping 방법이 세 복합질환의 매커니즘과 그 관련성을 설명할 수 있는 새로운 관점을 제시한다.