Identification of potent and selective PI3K inhibitors and development of tandem reaction for discovery of novel kinase Inhibitors

Abstract

포스포이노시타이드-3-인산화효소 (Phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K)는 포스포노시타이드 4,5-비스인산 (PIP2)을 포스포이노시타이드 3,4,5-트리스인산 (PIP3)으로 인산화시키는 반응을 조절하는 지질 키나아제이다. PI3K가 활성화되면 하위 신호 전달 인자를 활성화시키게 되어 세포 성장, 증식, 분화, 운동성 및 생존과 관련된 다양한 생리학적 과정을 조절한다. 이러한 PI3K 세포 신호전달 경로가 비정상적으로 지나치게 활성화될 경우 하위 효소들 역시 활성화시키고, 결과적으로 암, 면역 장애, 심혈관 장애에 영향을 미치게 된다. 뿐만 아니라 PI3K 신호전달 경로는 혈관생성과도 영향이 있다고 알려져 있다. 암세포의 경우 혈관을 통해 산소와 영양분을 공급받게 되어 세포의 성장, 분화, 전이과정이 일어나게 된다. 그리하여 정상세포에 비해 암세포 주변에 혈관이 많은 것을 관찰해 볼 수 있다. 이러한 정보는 단 분자 저해제를 디자인하고 합성 개발을 통해 PI3K 세포 신호전달 경로를 저해하는 동시에 혈관생성 반응 역시 저해하는 것이 보편적인 암 치료를 위한 획기적인 방법이 될 수 있음을 알려준다. 우리는 PI3K 신호전달 경로를 차단하기 위한 저해제를 디자인하기 위해 분자 모델링을 통하여 삼차원적인 PI3K 구조 분석 후 이미다조[1,2-α]피리딘 유도체를 합성하고자 하였고 탄소 3번 위치와 6번 위치에 다양한 유도체가 도입된 화합물을 합성할 수 있었다. 그리고 합성한 화합물에 대하여 PI3Kα 효소저해 활성을 측정하였고, 이를 바탕으로 구조-활성 상관관계에 대한 정보를 얻었다. 효능이 좋은 몇몇의 화합물에 대한 추가적인 생물학적 활성을 측정하였고, 합성한 이미다조피리딘 유도체가 신호전달경로를 효과적으로 저해하며, 유방암세포와 간암세포의 사멸과 성장을 또한 효과적으로 억제함을 확인하였다. 마우스 동물실험을 통해 경구 투약 시에도 유방암세포의 성장을 효과적으로 저해하면서 독성은 크게 보이지 않는 좋은 결과를 나타냈다. 뿐만 아니라 키나아제의 선택성을 높이기 위해 구조분석을 통하여 게이트키퍼에 다른 키나아제에서는 관찰 되지 않는 작은 공간을 존재함을 확인하였다. 이를 활용하여 게이트키퍼와 인접한 위치에 메틸 그룹을 도입하여 PI3K에만 선택적인 화합물을 합성할 수 있었다. 이미다조 피리딘 이외에도 다양한 생리학적 활성을 띠는 화합물의 합성하는 반응 개발 연구 또한 중요한 연구분야로 알려져 있다. 우리는 효소저해제로써 가능성을 보인 천연물의 Wrightiadi-one의 합성과 관련한 반응개발 연구를 진행하였다. Wrightiadione은 독특한 네 개의 고리가 연결된 아이소플라본 형태의 물질을 팔라듐촉매와 구리촉매를 이용하여 수소 제거 반응/ 산화반응/ 산화적 분자 내 고리형성 반응을 일련의 연속적인 반응으로 한번에 네 개의 고리가 연결된 아이소플라본 유도체를 합성을 성공적으로 할 수 있었다. 연속적인 반응일 경우 중간에 처리과정과 정제과정을 생략할 수 있어 환경친화적이며 경제적이라는 이점을 가지고 있어 유용하다. 뿐만 아니라 분자 내 고리 형성 반응을 통해 다고리 화합물을 합성할 수 있었다. 이렇게 합성한 물질의 생물학적 활성을 조사하여 트로포마이신 릴레이티드 키나아제 (Tropomysin-related kinase, TrkA)로써 발전 가능성을 살펴볼 수 있었고 향후 심화 연구를 진행할 계획이다.